Nintedanib Esylate ist ein synthetisches Indolinonderivat, das als Ethylsulfatsalz formuliert ist und als intrazellulärer Inhibitor von Rezeptortyrosinkinasen wirkt. Es zielt neben Src- und Flt{4}3-Kinasen auf Rezeptoren für vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren, Rezeptoren für Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und Rezeptoren für aus Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktoren ab. Das Rohmaterial wird über kontrollierte mehrstufige organische Reaktionen mit präzisen Kristallisationsparametern synthetisiert, um die erforderliche polymorphe Festkörperform und Partikelabmessungen für die Herstellung fester oraler Dosierungen sicherzustellen.
Chemische und physikalische Spezifikationen
|
Parameter |
Spezifikation |
|
Chemischer Name |
Ethansulfonsäureverbindung mit Methyl-3-({[4-(N-Methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl]amino}(6-methoxy-2-methylindol-3-yl)methyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-carboxylat |
|
CAS-Nummer |
656247-18-6 (Esylat) / 287930-75-0 (Freie Base) |
|
Molekulare Formel |
C31H33N5O4 · C2H6O4S |
|
Molekulargewicht |
649,76 g/mol |
|
Physisches Erscheinungsbild |
Leuchtend gelbes bis gelbes kristallines Pulver |
|
Löslichkeit |
In Wasser praktisch unlöslich; schwer löslich in Methanol; löslich in Dimethylsulfoxid |
Qualität und analytische Parameter
|
Parameter |
Akzeptanzkriterien/-methode |
|
Gehalt (getrocknete Basis) |
98,5 % bis 101,5 % (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) |
|
Identität |
Bestätigt durch Infrarotabsorption und HPLC-Retentionszeit |
|
Verlust beim Trocknen |
Weniger als oder gleich 0,5 % (105 Grad, gravimetrische Analyse) |
|
Rückstände bei der Zündung |
Weniger als oder gleich 0,1 % (Sulfatasche-Test) |
|
Schwermetalle |
Weniger als oder gleich 10 ppm (Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma) |
|
Individuelle spezifizierte Verunreinigung |
Weniger als oder gleich 0,10 % (Gradienten-HPLC) |
|
Gesamtverunreinigungen |
Weniger als oder gleich 0,5 % (Gradienten-HPLC) |
|
Restlösungsmittel |
Ethanol Weniger als oder gleich 5000 ppm, Dichlormethan Weniger als oder gleich 600 ppm, Ethylacetat Weniger als oder gleich 5000 ppm (Headspace-Gaschromatographie) |
|
Partikelgrößenverteilung |
D(0,5): 5 µm bis 15 µm; d(0,9): Kleiner oder gleich 30 µm (Laserbeugung) |
Herstellungs- und Verarbeitungsstandards
Syntheseweg:Konvergente mehrstufige organische Synthese unter Verwendung spezieller Reaktorsysteme mit kontinuierlicher chromatographischer Überwachung im Prozess.
Reinigungsprozess:Mehrstufige fraktionierte Kristallisation und gezielte Lösungsmittelwäsche zur Isolierung aktiver Fraktionen und zur Entfernung prozessbezogener Zwischenprodukte.
Anlagenkontrollen:Die endgültige Isolierung, Mikronisierung und Verpackung erfolgt in Reinraumumgebungen der ISO-Klasse 8 unter Verwendung lokalisierter Barriere-Isolationstechnologie.
Produktionsmaßstab:Kommerzielle Fertigungskapazitäten, die für eine kontinuierliche Jahresproduktion von mehreren -Kilogrammen bis hin zu Tonnen unter vollständig validierten Prozessparametern strukturiert sind.
Regulatorische Dokumentation und Support
Arzneimittelstammdatei:Umfassende Typ-II-Dokumentation zur Unterstützung globaler Zulassungsanträge und Arzneimittelregistrierungen.
Analytische Zertifizierung:Vollständiges Analysezertifikat, das jeder kommerziellen Produktionscharge beiliegt.
Sicherheitsdatenblatt:Umfassende Gefahrenerkennung, Handhabungsrichtlinien und toxikologische Dokumentation im Einklang mit internationalen Standards.
Stabilitätsprofile:Stabilitätsdatenpakete in Echtzeit (25 Grad/60 % relative Luftfeuchtigkeit) und beschleunigt (40 Grad/75 % relative Luftfeuchtigkeit) stehen für die technische Bewertung zur Verfügung.
Verpackung und Lagerung
|
Primärverpackung |
Doppel-lagige Beutel aus pharmazeutischem-Polyethylen niedriger-Dichte, heiß-versiegelt unter positivem Stickstoffdruck. |
|
Sekundärverpackung |
Stabile Fässer aus hochdichtem Polyethylen, ausgestattet mit manipulationssicheren Sicherheitssiegeln. |
|
Feuchtigkeitskontrolle |
Lebensmittel-Silicagel-Trockenmittelpakete, die zwischen den Verpackungsschichten positioniert sind. |
|
Standard-Nettogewicht |
1-kg-, 5-kg- und 25-kg-Konfigurationen pro Behälter. |
|
Lagerbedingungen |
In dicht verschlossenen Behältern vor Licht und Feuchtigkeit geschützt bei kontrollierten Raumtemperaturen zwischen 15 und 25 Grad lagern. |
Pharmazeutische Anwendungen
Idiopathische Lungenfibrose:Aktiver pharmazeutischer Wirkstoff, der in oralen Kapselformulierungen verwendet wird, um den Rückgang der Lungenfunktion durch Hemmung der Fibroblastenproliferation zu verlangsamen.
Onkologische Therapeutika:Integriert in Kombinationstherapien, die auf die Tumorangiogenese und Zellproliferation bei bestimmten Histologietypen abzielen.
Interstitielle Lungenerkrankung:Wird bei der Herstellung spezieller fester oraler Dosierungen eingesetzt, um den fortschreitenden Rückgang der erzwungenen Vitalkapazität zu reduzieren.
Präklinische Forschung:Wird als analytischer Referenzstandard und Rohmaterial bei Untersuchungen der Hemmung der Kinasekaskade und der Mechanismen der Gewebeumgestaltung eingesetzt.
FAQ
F: Welche behördlichen Unterlagen werden zur Unterstützung der Einreichung von Generika-Arzneimitteln bereitgestellt?
A: Es ist eine umfassende Drug Master File (DMF) im Common Technical Document (CTD)-Format verfügbar, die vollständige Chemie-, Herstellungs- und Kontrolldaten (CMC), Analysemethoden und Verunreinigungsprofile enthält.
F: Wie wird die Konsistenz von Batch-zu-Batches und die polymorphe Stabilität gewährleistet?
A: Die Herstellung folgt einem validierten Kristallisationsprotokoll unter Verwendung standardisierter Temperaturgradienten und automatisierter Rührgeschwindigkeiten, um eine gleichmäßige Partikelgrößenverteilung und eine einzige stabile polymorphe Form sicherzustellen, die durch Röntgenpulverbeugung (XRPD) bestätigt wird.
F: Was sind die Standardprotokolle für Versand und Temperaturkontrolle für kommerzielle Mengen?
A: Sendungen werden in licht{0}beständigen, feuchtigkeitsbeständigen-Behältern mit kontinuierlicher Temperaturüberwachung auf Anfrage verpackt, um sicherzustellen, dass die Lagerrichtlinien (2 bis 8 Grad) während des gesamten Transports eingehalten werden.
F: Sind benutzerdefinierte PSD-Profile (Partikelgrößenverteilung) für die direkte Komprimierung verfügbar?
A: Ja, Mikronisierungs- und spezielle Mahlparameter können während der letzten Verarbeitungsphase angepasst werden, um spezifische Anforderungen an die Partikelgrößenverteilung für die direkte Kompression oder spezielle Kapselfüllung zu erfüllen.
Beliebte label: Nintedanib-Esylat, China Nintedanib-Esylat Hersteller, Lieferanten, Fabrik, API für E -Handel, Methocarbamol, Kalium -Guaiacol -Sulfonat
